Šios klasės vaistai yra mažiausiai veiksmingos migrenos profilaktikos priemonės, tačiau nedidelei pacientų grupei jie padeda.
Verapamilis ir amlodipinas daugiausia vartojamas JAV, o ilgiau veikianti medžiaga lerkanidipinas – Europoje. Profilaktinis gydymas kalcio kanalo blokatoriais tinka sergantiems hipertenzija, angina arba astma, ypač jei senieji β blokatoriai yra santykinai kontraindikuotini. Kalcio kanalo blokatoriai taip pat tinka pacientams, kuriems pasireiškia ilgalaikė aura, migreninis infarktas arba vestibulinė migrena su galvos svaigimu. Tai geriausiai toleruojamos profilaktinio migrenos gydymo priemonės, turinčios mažai šalutinių poveikių (dažniausias yra vidurių užkietėjimas), tačiau mažiausiai veiksmingos. Jei kalcio kanalo blokatoriais gydomi pacientai nepasijunta geriau po 2–3 mėnesių, geriau pereiti prie kitos klasės vaistų. Galima vaistų sąveika su β blokatoriais.