Tricikliai antidepresantai vartojami migrenos profilaktikai, tačiau kontroliuojamieji tyrimai parodė, kad tik amitriptilinas yra efektyvesnis už placebą. Nortriptilinas ir doksepinas taip pat skiriami migrenos profilaktikai. Nortriptilinas yra pagrindinis amitriptilino metabolitas ir turi mažesnį su centrine nervų sistema susijusį šalutinį poveikį. Naujausiuose metatyrimuose buvo atlikti 38 placebo kontroliuojami bandymai, kuriais vertintas antidepresantų veiksmingumas gydant migreninius ir įtampos tipo galvos skausmus.
Triciklius antidepresantus vartojantys pacientai dvigubai dažniau nurodydavo, kad jaučiasi geriau (maždaug 1 pacientas iš 3). Šiuo metu ištirta tik viena didelė amitriptiliną vartojusių pacientų grupė, teigiami tyrimo rezultatai yra statistiškai reikšmingi. Tricikliai antidepresantai kaip migrenos profilaktikos priemonė vartojami mažesnėmis dozėmis negu gydant ligas, kurioms jie skirti (pvz.,
amitriptilino profilaktinė dozė yra 10–50 mg, o gydant depresiją –100–200 mg). Pacientai, sergantys papildomomis ligomis, pvz., depresija, kamuojami nerimo, turintys miego sutrikimų ar kitokių skausmo sindromų, gali gauti dvigubą naudą vartodami triciklius antidepresantus. Šios medžiagos veikia įvairias neuromediatorių ir receptorių sistemas, todėl šalutinis poveikis panašus. Antimuskarininis šalutinis poveikis gali būti raminimas, burnos sausumas irkognityviniai sutrikimai. Šie vaistai didina apetitą ir svorį, todėlnetinka nutukusiems pacientams. Taip pat gali sukelti širdies aritmiją ir ortostatinę hipotenziją.